Le prix de la recherche.
 

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Le hasard au cœur de la vie.- JEAN-JACQUES KUPIEC :

« Nos cellules sont soumises à la sélection naturelle »

.

Un œuf de poule donne toujours un poussin. Pourtant, la différenciation des cellules de l’embryon dépend d’interactions aléatoires de molécules.

LA RECHERCHE : Vous défendez une théorie du développement embryonnaire qui laisse une large place au hasard. En quoi consiste-t-elle ?

JEAN-JACQUES KUPIEC : Le développement embryonnaire part d’une cellule œuf qui se divise pour donner des cellules filles.

Puis celles-ci se différencient en cellules spécialisées : neurones, cellules musculaires… Selon la théorie dominante, chaque cellule est programmée génétiquement pour donner tel ou tel type cellulaire.

Je soutiens au contraire que chaque cellule fluctue de manière aléatoire entre différents états, et se trouve stabilisée dans un de ces états en fonction des interactions qu’elle établit avec les cellules voisines.

L’embryon se développe donc par une succession d’étapes où l’environnement de chaque cellule exerce sur elle une pression de sélection, qui lui fait adopter un état parmi tous ceux initialement possibles.

Vous parlez de « darwinisme cellulaire »…

J.-J. K. Oui, car ma théorie, mélange de hasard et de sélection, est conceptuellement analogue à la théorie de Darwin.

La différence est que je l’applique au milieu intérieur d’un organisme.

L’échelle à laquelle opère la sélection n’est donc plus l’individu, mais la cellule.

Si hasard il y a, comment se fait-il qu’un œuf de poule donne toujours un poussin ?

J.-J. K. Hasard ne veut pas dire absence de reproductibilité !

Un phénomène probabiliste peut être parfaitement reproductible si sa variabilité est très faible.

Il y a de nombreux exemples en physique où les systèmes sont probabilistes au niveau de chaque molécule mais se comportent de manière déterministe à notre niveau macroscopique car le nombre de molécules impliquées est tellement grand que la variabilité globale du système devient négligeable.

De même, la biologie pourrait reposer sur des événements aléatoires au niveau moléculaire débouchant sur des comportements reproductibles au niveau de l’organisme.

Sur quels arguments concrets vous appuyez-vous pour contester l’idée de programme génétique à l’œuvre dans le développement ?

J.-J. K. Le modèle du programme génétique fait appel à des protéines régulatrices qui commandent spécifiquement l’expression de tel ou tel gène, un peu à la manière d’interrupteurs.

Lorsque son régulateur est présent, le gène s’exprime et la protéine qu’il code est synthétisée par la cellule.

Lorsqu’il est absent, il ne s’exprime pas.

Ce modèle a été proposé à la suite d’études sur les bactéries.

Or, quand je faisais mes études de biologie dans les années 1970, mon professeur de génétique, Jean Tavlitzki, m’avait fait remarquer que de tels signaux spécifiques n’avaient toujours pas été identifiés chez les organismes pluricellulaires.

Ils ne l’ont au demeurant toujours pas été, mais cette remarque m’avait déjà mis sur la piste d’un autre modèle, probabiliste, d’expression génétique : chaque gène a une certaine probabilité de s’exprimer dans une situation donnée [1] .

Et aujourd’hui, il est de plus en plus clair que les interactions entre molécules d’une cellule sont intrinsèquement aléatoires : cela laisse la place à la probabilité dans le fonctionnement cellulaire.

Qu’entendez-vous par interactions aléatoires ?

J.-J. K. L’idée mise en avant pour expliquer le programme génétique, et plus généralement toute la biologie cellulaire, est que la structure tridimensionnelle des molécules constituant les êtres vivants, en particulier des protéines et de l’ADN, leur permet de s’emboîter selon un système clé/serrure excluant le hasard, comme les pièces d’un puzzle.

On parle d’interactions stéréospécifiques. Par conséquent, il n’existerait qu’un nombre très limité d’interactions possibles.

Or, ce principe de stéréospécificité est faux : les molécules peuvent interagir avec de très nombreux partenaires et le choix du partenaire est aléatoire.

C’est le cas de nombreuses protéines qui ont de très grandes régions intrinsèquement désordonnées qui ne peuvent donner par elles-mêmes de structures tridimensionnelles stables [2] .

En fonction du partenaire avec lequel elles interagissent, elles peuvent adopter une conformation précise, mais le choix du partenaire est aléatoire et dépendant des rencontres entre molécules.

Autre exemple : la cartographie des interactions protéiques dans des organismes entiers montre qu’au moins 10 % des protéines peuvent interagir avec plus de 100 partenaires.

Cela signifie qu’on ne peut déduire le fonctionnement des cellules d’après ces cartes d’interactions moléculaires.

Quel paramètre faut-il alors prendre en compte ?

J.-J. K. Il ne faut plus raisonner sur les événements individuels mais sur les populations d’événements, moléculaires ou cellulaires.

Au niveau moléculaire, ce qui devient primordial est le nombre d’interactions entre molécules qui dépend de la durée de chaque interaction.

Prenons l’exemple de la chromatine, cette structure fibreuse formée par l’association entre l’ADN et des protéines dont les histones.

La forme que prend la chromatine est impliquée dans la régulation de l’expression des gènes. On en a longtemps eu une vision très statique.

Maintenant que l’on peut quantifier les durées d’interaction entre molécules, on constate qu’elles sont brèves : de l’ordre de la seconde, avec quelques cas très rares de l’ordre de la minute [3] .

La chromatine est donc une structure dynamique qui ne cesse de s’assembler et de se désassembler.

Et chaque interaction ADN/protéine a beau être aléatoire, il y en a tellement que le phénomène résultant, à savoir la structure de la chromatine, est relativement reproductible.

Suffisamment stable pour perpétuer des états cellulaires mais également suffisamment variable pour leur permettre de changer au cours de la différenciation cellulaire.

Cette stabilité relative dépend également des mécanismes sélectifs qui agissent sur les cellules.

Votre théorie permet-elle de rendre compte de phénomènes que la théorie du programme génétique ne peut expliquer ?

J.-J. K. Lorsque j’ai formulé cette théorie, dans les années 1980, il y avait déjà des choses qui clochaient.

Les plus grandes revues scientifiques ne cessaient de publier des travaux décrivant la purification de facteurs biochimiques supposés contrôler la différenciation vers tel ou tel type cellulaire.

Quelques mois plus tard, on se rendait compte que ce facteur supposé spécifique était actif dans de nombreux types cellulaires et à différents stades du développement.

La théorie du programme génétique peinait aussi à expliquer que 95 % de l’ADN ne code aucun gène, ou que des phases de mortalité cellulaire massive participent au développement.

Dans une perspective déterministe, comment expliquer que l’évolution conserve de l’ADN qui ne sert à rien et des cellules vouées à mourir ?

En revanche, dans une approche probabiliste, il est normal qu’il y ait des échecs. On dit que le développement embryonnaire est reproductible.

Mais ce n’est vrai que si l’on met de côté la mortalité embryonnaire, qui est très mal étudiée.

Ce phénomène est systématiquement sous-évalué, notamment parce que l’on ne sait pas détecter la mortalité très précoce.

Vous avez formulé pour la première fois cette théorie il y a plus de vingt-cinq ans. Avez-vous engagé des expériences depuis ?

J.-J. K. J’ai mené des travaux expérimentaux mais cela a été très difficile.

Dans les années 1980 et 1990, ces idées étaient tellement hérétiques qu’il était absolument impossible de travailler dessus.

Ensuite, j’ai déposé des demandes de crédits à de multiples reprises mais elles ont toutes été refusées.

Malgré cela, avec un de mes étudiants, Thomas Heams, (aujourd’hui enseignant-chercheur à AgroParisTech) j’ai réalisé des expériences préliminaires qui montrent la variabilité de l’expression des gènes dans des cellules de rat [4] .

Malheureusement, je n’ai pas pu continuer, faute de soutien.

Avec le physicien Bertrand Laforge, j’ai aussi fait des expériences de simulations informatiques [5] .

En quoi ces travaux sont-ils en accord avec votre théorie ?

J.-J. K. Ils démontrent que des cellules soumises aux règles de hasard-sélection du modèle darwinien peuvent créer des structures cellulaires ordonnées et reproductibles. Mais nous pouvons aller plus loin, étudier encore plus finement ce qui se passe au cours de la différenciation.

En effet, depuis quelques années, nous disposons d’outils permettant d’étudier l’expression génétique cellule par cellule.

Si l’on suppose que la différenciation a lieu par sélection de certains états d’expression des gènes, alors on s’attend à ce que la variabilité intercellulaire de l’expression génétique diminue au fil du processus.

Mais si, comme le soutient la théorie déterministe, on suppose que la variabilité intercellulaire n’est qu’un bruit de fond, alors il n’y a pas de raison qu’elle évolue au cours de la différenciation.

En coopération avec Olivier Gandrillon, à Lyon, et Andras Paldi, à Évry, nous avons commencé à tester cette prédiction sur des cultures de cellules.

Si vos résultats sont concluants, considérerez-vous votre théorie comme validée ?

J.-J. K. Oui et non. Je ne crois pas à l’expérience miracle qui emporte seule la conviction.

Je crois plutôt à une accumulation de faits qui, accompagnée d’un changement de perspective théorique, créera un nouveau paradigme.

Pour moi, une théorie n’est pas la vérité absolue.

C’est une manière d’assembler entre eux des faits expérimentaux.

C’est une fenêtre qu’on ouvre sur la nature.

Deux théories ouvrent des fenêtres différentes, qui initient de nouveaux programmes de recherche différents parce qu’elles changent notre regard.

Si on adopte une théorie probabiliste darwinienne, il devient primordial d’étudier la variabilité.

On sait qu’elle existe. Les biologistes cellulaires savent depuis très longtemps que deux cellules d’une même lignée ne sont jamais strictement identiques.

Mais on a toujours considéré que cette variabilité était du bruit que l’on délaissait. Pour moi, elle est le fond du phénomène, et doit donc être étudiée pour elle même.

Propos recueillis par Nicolas Chevassus-au-Louis

[1] J.-J. Kupiec, XII^es rencontres de Méribel, 161, 1981 ; J.-J. Kupiec, Speculation in Science and Technology, 6, 471, 1983.

[2] A.K. Dunker et Z. Obradovic, Nature Biotechnology, 19, 805, 2001.

[3] T. Misteli, Science, 291, 843, 2001.

[4] T. Heams et J.-J. Kupiec, Biotechniques, 34, 712, 2003.

[5] B. Laforge et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 89, 93, 2005.

Propos recueillis par Nicolas Chevassus-au-Louis

L’essentiel

- LA THÉORIE DU « DARWINISME CELLULAIRE

 » propose que, lors du développement embryonnaire, chaque cellule fluctue de manière aléatoire entre différents états et se stabilise en fonction de ses interactions avec ses voisines.

- HASARD NE VEUT PAS DIRE absence de reproductibilité

 : des événements aléatoires au niveau moléculaire peuvent déboucher sur des structures cellulaires ordonnées et reproductibles.

- LES POSSIBILITÉS

d’interactions entre molécules sont plus variées qu’on ne l’a longtemps pensé, et ces interactions sont aléatoires.

Pour en savoir plus :
 

 

Livres et revues

 Jean-Jacques Kupiec, L’Origine des individus, Fayard, 2008.

 Carlos Sonnenschein et Ana Soto, La Société des cellules, Syllepse, 2006.

 Erwin Schrödinger, Qu’est-ce que la vie ? , Points Sciences, 1993.

 Jacques Monod, Le hasard et la nécessité, Points Essais, 1973.

 Evelyn Fox Keller, « Physique et biologie, deux façons de penser le monde », La Recherche, avril 2007, p. 61.

 Jean-Jacques Kupiec, Olivier Gandrillon, Michel Morange, Marc Silberstein, Le Hasard au cœur de la cellule, Syllepse, 2009.

 François Rechenmann et Hidde de Jong, « Le Vivant en équations », La Recherche , février 2005, p. 32.

 Cécile Klingler, « Les hasards de l’expression des gènes », La Recherche, mai 2004, p. 50.

Sur le Web

http://tinyurl.com/conferences-biol… Accédez aux enregistrements du cycle de conférences « Biologie théorique » organisé par l’École normale supérieure en février 2006.

www.elowitz.caltech.edu/research.html Un descriptif des expériences menées dans le laboratoire de Michael Elowitz, avec des films montrant la dynamique cellulaire.